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主页反应设计和优化微反应器技术

微反应器技术

Matthias Junkers

产品经理

简介

在过去的二十年里,微反应器技术(MRT)已经从化学工程师的一个非常先进的玩具演变为化学合成的多功能工具。从合成化学的奠基人,如Justus von Liebig或Friedrich Wöhler以来,进行液相合成的唯一方法就是在静置反应器中采用传统的批处理模式,同时以搅拌或摇动作为混合反应物的唯一方法。

今天,相较于批处理过程,微结构设备极大地提高了混合及加热能力,从而改进产品的性能并提高了产率。因此,微反应器可以视作21世纪化学家的圆底烧瓶(图1)。微反应器通常以连续流模式运行。在反应器体积小于1毫升的情况下,流动化学可以在一天内进行从g级到kg级的无尺度合成。较小的反应器体积有助于安全和容易地控制危险或不稳定的材料以及高放热反应。快速简单的参数筛选使得微反应器技术成为工艺开发的一个理想工具。

微反应器

图 1.微反应器 — 21世纪化学家的圆底烧瓶

我们很荣幸为您提供一种方便的应用微反应器技术的一体化解决方案。本期ChemFiles中详细介绍了该创新技术的诸多优点。接下来立刻使用Microreactor Explorer工具箱 (19979),运用微反应器技术来加速和改进您的工作吧。

微结构反应器中的连续流合成 — 一种化学合成的新思维

有机化学家通常会在开发新材料的合成路线上花费大量的时间。需要找出最优路线,并优化反应条件。一旦一个产品成功了并且需求量增长,整个合成过程都需要再次修正和调整以适应更大批量的生产。

这种常规方法表明了传统批量合成的一个典型问题:批量合成是一个空间分辨过程。反应的输出由反应容器的大小决定 — 容器越大则反应的输出越大。

与批处理模式形成鲜明对比的是,在流动化学中,化学合成是一个时间分辨过程。试剂流持续地被泵入流反应器中进行混合和反应,同时产物也即时从反应器中持续流出。因此,合成规模只由流速和运行时间来决定。内部体积小于一毫升的相同的反应器可以在较快流速下运行一整天以产出千克级的材料,或者运行几分钟以得到较小的微克级的产出。

其他参数,不是大小,决定了微反应器的性能以及它是否能够提供比传统的间歇式反应器更好的性能。首先,需要选择反应器的材料。微反应器可以使用易获取的金属、玻璃或硅制造。考虑到价格和溶剂兼容性或热传导性,每种材料都具有独特的优势和劣势。我们优先选择的材料是玻璃。对于侵蚀性的介质和试剂,玻璃可以提供很高的兼容性。玻璃微反应器的制造成本不高,且可以透过材料观察到堵塞或其他问题。

除了反应器材料之外,微反应器具有两个主要的特点,使其明显的区别于典型的间歇式反应器。盐酸和氢氧化钠的中和反应(方案1)可以作为一个简单的放热模型反应来显示微反应器相较于间歇式反应器的优势。

放热模型反应

方案1.放热模型反应

1.高效传热

微反应器具有较大的表面积和体积比,从而使得它可以比间歇式反应器更高效地吸收反应产生的热。图2显示的是在5m3间歇式反应器中以500rpm速度搅拌时模式反应(方案1)最初的热量分布。1间歇式反应器因放热反应而加温。而冷却只发生在反应器的表面。因此,从反应器的表面到中心存在强烈的温度梯度。在微反应器内,也可以检测到由两种试剂混合产生的热量,但温度梯度要小很多(图3)。另外,对于试剂流,只需要经过几个毫米的距离就可以再次冷却到外部冷却介质的温度。

间歇式合成反应器中的热量分布

图 2.间歇式合成反应器中的热量分布

微反应器中的热量分布

图 3.微反应器中的热量分布

热点的形成或反应热量的积累可能会导致不良的副反应或碎片化发生。微反应器的换热效率极高,是一种完美的解决方案。精密的温度控制可以抑制不良副产物(图4)。

微反应中精确的温度控制

图 4.微反应器中精确的温度控制通过抑制副反应提高了产品质量2

当对生产过程进行放大时,这一点变得更加明显。表面积与体积比取决于反应器的大小。反应器越大,其表面积与体积比越小(图5)。在研发室的小型玻璃烧瓶中运行良好的合成方法,直接转移到试验工厂的大型容器会产生巨大问题。为了使合成反应适应参数不同的更大的反应容器,必须要进行耗时长久的工艺开发。在流动化学中,单独的微反应器可以适应从mg到kg的广泛生产范围。为了放大规模,只需要延长系统的运行时间,不需要进一步的工艺开发。

不同大小反应器的表面积和体积比

图 5.不同大小反应器的表面积和体积比

高效传热也是关系到安全的重要问题。在间歇式反应器中,高放热反应需要延长的加样时间。并且,在间歇式反应器中进行这样的反应总有一种“失控”的风险。微反应器较小的内部体积(通常小于一毫升)结合其强大的换热能力保证了高放热反应长期进行的安全和稳定性。甚至爆炸性反应物和中间体也可以在微反应器中安全地进行处理。

2.高效混合

任何微反应器的核心部分都是混合机制。对于很多反应来说,混合的质量是至关重要的,因为需要精确控制反应物的摩尔比抑制副反应的产生。精细的机制可以在很小的几厘米路径内就有效地混合反应物。图6中绿色代表与之前例子(方案1)中相同的中和反应的完美1:1混合物。该模拟清楚显示在混合效率方面,机械搅拌的间歇式反应器无法与微反应器竞争(图7)。在最基础的流动化学体系中,简单的T型接头也不能得到与微反应器经过设计的混合机制一样的结果。

微反应器的混合效率

图 6.微反应器的混合效率

微反应器的混合效率

图 7.微反应器的混合效率

微反应器技术和流动化学的益处

  • 无尺度合成
  • 改进产品性能
  • 加速工艺开发
  • 提高安全性
  • 恒定的产品输出质量
  • 净化产品性能
  • 提高产率

推荐文献

一些优秀的综述和重要文章详细介绍了微反应器技术。其中全面概述了哪些反应类型可以从微流体中受益,并描述了在计划微反应时需要考虑的问题。

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我们的MRT简史

2004年购入含不锈钢微反应器的完整流动化学系统是我们进入令人兴奋的微反应器技术世界的开始,这是由早期爱好者、现在的生产总监和小规模生产主管,Fabian Wahl和Gernot Müller推动的。在瑞士的Buchs分部,我们使用新技术取代了有问题的批量合成处理。很快就发现了第一个微反应器系统的局限性。例如,钢制反应器不允许使用腐蚀性溶剂。我们对市场进行了筛选希望找到替代解决方案,但是没有发现哪个系统可以满足我们所有的需求:

  • 一个单一的集成MRT系统,可以在研发规模评估新的合成方法,并且可以立刻放大到千克级
  • 所有接触试剂的材料均需不含金属以确保最大可能兼容侵蚀性试剂
  • 可以在实验室之间轻松移动的小型移动系统,需要时可以迅速组装,不需要时可以放置一边
  • 单独通风橱安装
  • 操作尽可能轻松简单
  • 小而稳健的监控单元,适用于实验室环境,不需要复杂软件的培训
  • 高度通用的系统,适用于液相中的各种化学转变
  • 只提供化学家真正需要的性能
  • 可加速工艺开发的实用工具

自然而然地,我们决定自行开发一个这样的系统。围绕经验丰富的资深科学家Gregor Wille(照片请参阅案例研究章节)组建了一个专家团队,他们与制造商和其他用户之间建立了一个知识网络。随后,我们的Microreactor Explorer工具箱得以实现。与德国Little Things Factory密切合作,我们设计的玻璃微反应器经过了几代的更新(图8)。直到不仅在试验反应,也在我们的产品目录和定制合成等“现实生活”中证明了其可用性之后,2007年,我们开始向全球客户提供Microreactor Explorer工具箱产品(图9)。

两层XXL版

图 8.由Little Things Factory制造的我们的玻璃微反应器的两层XXL版本(15mL)

我们的Microreactor Explorer工具箱19979样机

图 9.我们的Microreactor Explorer工具箱19979样机

今天,我们使用微反应器生产大约40种目录产品。有一个专门的研发团队持续开发新的流动化学合成途径。另一个工艺开发团队通常使用MRT工具箱来加速他们的工作。使用微反应器技术成功完成了几个定制合成项目。在随后的章节中将详细解释几个选择的范例,重点介绍微反应器技术的具体益处。下一步,将通过MRE工具箱19979在全球所有子公司中推广我们专有的微反应器技术。

我们的Microreactor Explorer工具箱覆盖从研发规模到千克级产量的生产范围。对于更大规模的生产需求,我们评估了几个系统。近期,购买了一个 Alfa Laval Art®板式反应器以缩小与更大规模生产间的差距。该流动反应器的初步经验说明,由Microreactor Explorer工具箱19979得到的工艺知识可以直接转化到更大的板式反应器上。

目前,我们的任务是通过MRE工具箱19979开发微反应器技术,以及通过更快地完成定制合成项目,使得客户从我们丰富的MRT经验和设备中受益。

我们的微反应器技术设施

  • 在研发、工艺开发和生产方面具有丰富经验的专门的工作人员
  • Microreactor Explorer工具箱 19979
  • CPC-CYTOS®型不锈钢微反应器
  • Little Things Factory制造的不同混合机制和不同尺寸的硅硼玻璃反应器
  • Alfa Laval Art® 板式反应器
用于大规模合成(>1kg)的Alfa-Laval Art板式反应器

图 10.用于大规模合成(>1kg)的Alfa-Laval Art板式反应器

Microreactor Explorer工具箱— 由化学家为化学家制作

一体化解决方案

我们的Microreactor Explorer工具箱旨在给新手提供一个立刻开始探索这项新技术的机会。由化学家为化学家设计,包含微结构系统进行流动化学实验的一切所需:用于传输试剂流的稳健的泵、一个微反应器、一个包括自动监测温度和压力的传感器的电子监控单元、足够的管道和配件以连接系统的不同模块、以及最后的但并非不重要的消耗部件的备用替换品。通过简单的指导手册,即使是一个没有经验的技术人员或化学家也能够毫不费力地组建并立刻使用这个系统。Microreactor Explorer工具箱19979提供给化学家一个机会来专注于他们最擅长的:化学!

在微反应器和流动化学系统已经建立起来的情况下,我们的Microreactor Explorer工具箱仍然可以作为工具箱的有价值的补充。凭借其极具吸引力的价格和便携性及易用性,它可以用于较昂贵复杂系统的初期工艺开发。为此,它将有助于尽可能高效和经济地应用所有流动化学工具。

我们的Microreactor Explorer工具箱19979是市场上微结构反应器的最经济的流动化学集成解决方案。为什么要花费更多呢?

稳健和多用途的微反应器芯片

硼硅酸盐玻璃微反应器芯片由德国Little Things Factory根据我们的设计制造,可以最大程度地耐受侵蚀性试剂(Figure 11)。甚至可以使用腐蚀性的反应物例如浓酸或酸性卤化物而毫无损害。在玻璃微反应器中发生的反应清晰可见,这方面玻璃的优势很明显。堵塞物和杂质在视觉上易于检出并且可在随后去除。内部总体积为0.85mL的玻璃微反应器的特点是:两个独立的分别具有一个小的0.08mL预热单元的试剂流入口(在图11中用绿色和淡黄色的聚醚醚酮螺母表示,红色的螺母标记输出流),一个0.03mL的微混合单元和一个0.66mL的固定的停留时间单元(RTU)。整个反应器的通道直径约为500μm。只要材料不在通道壁上积聚,这些通道将允许直径不超过通道尺寸约10%的固体颗粒通过,因而使得反应器具有很强的抗阻塞能力。同时,通道尺寸又足够小到可以得益于微反应器技术的所有优势(参见前一章)。存在一个独立的通道可以将随工具箱提供的温度传感器直接插入玻璃芯片中。从混合区域开始部位到保留时间单元的结束部位,可以在任一位置自由测量温度。

工具箱19979中的硼硅酸盐玻璃微反应器

图 11.工具箱19979中的硼硅酸盐玻璃微反应器

易于加热或冷却

玻璃微反应器的加热和冷却都是非常简单直接的。化学家可以像对待任何其他的传统玻璃烧瓶一样简单的操作:将其浸入一个加热浴或冷却浴中。该方法简单但非常高效;可以使用所有常用的加热或冷却介质。微反应器通常仅仅浸没到配件下。如果需要更精确的温度控制,则反应器可以整个浸没在一个温度调节系统中。但是,在大的温度改变之后,配件需要重新上紧。

可变的停留时间单元

玻璃微反应器上的停留时间单元(RTU)被固定为0.66mL。当反应需要一个较长的停留时间时,可以使用随工具箱提供的额外的25mL PTFE管进行扩展。流动化学的停留时间τ相当于传统间歇化学的反应时间。它是结合了微反应器的体积和停留时间单元以及流速来综合定义的。PTFE管可以根据特定反应需要的长度进行切割。较小的部分可以用连接器重新结合成较长的停留时间单元。为了控制反应温度,可以将管子卷起来浸没在加热浴或冷却浴中。

加热浴的设置示例(不包括在工具箱中)

图 12.加热浴的设置示例(不包括在工具箱中)

稳健和多用途的泵

对于连续流动化学,Microreactor Explorer工具箱19979中提供的Ismatec回转式活塞泵是可负担价格下的最佳选择(图13)。即使在较高压力下,它们也可以保证数个小时的稳态流。陶瓷泵头完美匹配硼硅酸盐玻璃反应器,可以长时间使用侵蚀性和腐蚀性试剂。冲程体积可调节,流速可在0.2到90mL/min间任意选择。需要注意的是,根据溶剂的粘度和温度,系统的背景压力会限制最高可达到的流速。在-70到150°C的全温度范围内,对于所有常见的溶剂,该系统指定的最高流速为15 mL/min。Microreactor Explorer工具箱19979只需要最少的维护或者更换易损件,这是任何化学家或实验室工作人员都可以进行操作的。

回转式活塞泵头

图 13.回转式活塞泵头

自动化压力和温度监控

我们的Microreactor Explorer工具箱19979配有一个易于使用的监控单元,该单元基于西门子SPS元件,后者可以监控两个温度和两个压力通道(图14)。用户可以为每个通道定义上限和下限。如果其中一个传感器通道报告违背了阙值,则控制单元会关闭整个系统。微反应系统中允许存在未被监控的操作。例如,如果微反应器中发生了堵塞,系统的压力会上升,系统会在安全状态下自动停止。这意味着像泵或者微反应器这些昂贵的部件可以避免受到严重损害,同时潜在的有害化学物质泄漏的风险也被最小化。用户可以返回去消除可能出现问题的原因并重启系统。电子控制单元很小(鞋盒大小)并且稳健,可以与整个工具箱一起放入通风橱。

压力传感器

图 14.压力传感器

便携箱

运输箱使得Microreactor Explorer工具箱19979(15 kg) 可以方便地在实验室和设施之间移动。整个系统可以在一小时以内搭建完毕,并且如果实验室需要空间做其他用途,整个系统可以存放在箱体中。

包含的配件

该工具箱包含很多有用的配件来加速瞬时启动:一个金属杆和支架用来将微反应器芯片固定在所需要的位置;额外的配件和连接器;管切割器以便于使用PTFE管,以及三个螺帽以固定试剂入口和产品流的位置。

开放式结构

工具箱19979的所有部件都与标准配件相连接,后者也用于色谱设备。这使得可以轻易地将附加模块加入到微反应器系统中。例如,反应器的输出流可以连上一个压力阀以增加溶剂的沸点或者避免有气体生成的反应中发生相分离。MRE工具箱19979的开放式结构使之成为教学的理想选择。与神秘的黑盒子相反,每个独立部件的功能可以被观察到。

要求

Microreactor Explorer工具箱19979已经被开发成化学合成的一个多功能工具,只需要满足一些要求就可以在该系统中进行各种化学转化。所有原材料和产物都必须是溶液或液体形式,以免堵塞微反应器。不过,不必担心阻塞,因为反应器通常可以很容易地排堵。

在反应中形成的气体和挥发性蒸汽可能会不可预期地减少停留时间,应尽量避免。通过压力阀控制系统内的流动压力有助于抑制气泡的形成。

最后,需要注意的是反应进行的越快,从微结构反应器受益越大(最好小于30分钟)。对于需要几个小时或者几天的缓慢反应,微反应器的特性并不明显。

综合手册

Microreactor Explorer工具箱19979配有一本综合手册,可以指导用户轻松地进行系统设置。同时还给出了很多关于实验设计的技巧(例如CD上的一个Excel®表格可用来规划微反应和计算产率、浓度等)。Microreactor Explorer工具箱19979非常易于设置和使用,因此使用该工具箱不需要进行特殊的耗时的培训。

可选配件

手册中给出了一些对于可选配件的建议,例如,需要阀门从而在高压下进行反应以提高溶剂的沸点。

多步合成

Microreactor Explorer工具箱19979可以用来进行连续流多步反应。具有额外的第三个玻璃微反应器的两组工具箱包含三级设备所需的所有组件,具有完整的温度和压力监控。在随后的章节中会详细介绍多步骤微反应的例子。

MRE工具箱19979一览

MRE工具箱19979组件

  • 具有夹钳的型号为S02 的0.85mL硼硅酸盐玻璃微反应器
  • 具有可调节陶瓷泵头的两个回转式活塞泵
  • 两个热传感器&两个压力传感器
  • 电子控制单元
  • 25mL可变停留时间单元(PTFE管,内径 1/8 in)
  • 足量的额外的管、配件和有用工具
  • 综合手册
  • 方便的运输箱
Microreactor Explorer工具箱19979设置示例

图 15.Microreactor Explorer工具箱19979设置示例

运输箱

图 16.运输箱

微反应器夹钳和支撑杆

图 17.微反应器夹钳和支撑杆

MRE工具箱19979特点

  • 接触反应物的所有材料不含金属
  • 自动的压力和温度监控
  • 温度范围-70至150 °C
  • 流量:流速:在全温范围内,0.2到15 mL/min/泵(根据溶剂的粘度和温度,最高可达到90mL)
  • 最大内部压力:6.5 bar
  • 适用于工业环境中每天从g级到kg级的生产规模
  • 结构小巧,能装入一个单独通风橱(节省空间)
  • 整个系统的重量低于15kg,放置在便携式运输箱中可以在不同的设施间轻松移动
  • 易于操作,无需特殊培训
  • 开放式结构,便于系统调整
  • 120/240伏交流电输入
  • 符合 CE 标准

MRE工具箱19979优点

  • 可靠、安全的无尺度化学合成(从 R&D到试验工厂)
  • 加速工艺开发(节约成本)
  • 高放热反应或危险材料的安全处理
  • 改进产品性能
  • 抑制副产物
  • 保护不稳定的产品或中间产物
  • 更高的产率,以及稳定&更好的品质

Microreactor Explorer工具箱

19979-1KT

案例研究

本章描述的每一个案例研究都重点突出了微反应器技术和流动化学的独特优势,并将展示这一最先进的技术如何被用来显著改进批量合成方案。这些实验是由我们在MRT方面的资深专家Gregor Wille的小组以及资深科学家Patrick Kaiser的工艺开发研究小组进行的。这里列出的所有的合成方案在今天都已经被用于我们产品目录中化学制品的工业生产。因此,我们很抱歉由于某些原因,不能披露所有的生产细节(如催化剂、试剂、结构)。

一步法合成方法

合成视黄醇

得益于MRT和流动化学:通过对极度敏感产品的保护,使得产率提升70%

视黄醇(95144)是我们位于Buchs的工厂第一次以工业规模使用微反应器技术生产的产品。在转用流动化学之前,所使用的批量合成过程不可靠并且产率低。在这个案例中,下述的化学转化——一种简单碱性酯水解——不是问题的原因(方案2)。酯被定量裂解,但是该过程需要一定时间才能完成。在该过程早期形成的那部分裂解产物需要在反应条件下停留在间歇式反应器中直到剩下的所有的酯都被裂解。在这段时间内,大部分高度敏感的产品会发生降解。另一个发现是批量处理的极度不可靠性。由于小而不可控的因素,反应的产率变化很大。当将批量合成路径转换为微反应器中的流动化学处理后,反应的产率提高了70%,目前每次进行合成时都保持一个稳定的70%产品的输出。这一改进是流动处理的直接结果。在连续流动中,每个部分的产品在形成后都直接流出反应区域。输出的产品可以直接进入一个保护性的储存容器中,敏感产品在其中可以免于降解。流动处理有助于定量转换,因为在后期纯化处理中没有任何产率损失。应该强调的是,这个新的单一合成方法节省的成本已经证明我们对微处理技术的所有投资都是合理的。

合成视黄醇

方案 2.合成视黄醇

离子液体

得益于MRT和流动化学:通过对反应温度的精确控制,得到绿色生产的高纯度产品,产率100%。

某些高纯度离子流体的生产是一项特殊的挑战。咪唑衍生物和磺酸盐之间的反应是极端放热的(方案3)。常规的批量合成方法无法使纯度高于96%。即使加样很慢并小心冷却,间歇式反应器仍然会被反应加热。我们的研究显示,在间歇式反应器的任一部分,当温度高于20 °C时都会生成褐色的杂质,从而形成难看的有色产品。随后的纯化很麻烦,需要大量努力才能实现。微反应器因为其优异的换热能力,解决了这一难题,它可以在外部冷却温度为-3 °C下使用纯的试剂进行合成。在这些条件下,微反应器在反应区域的内部温度保持一个8 °C的稳定值。这是生产纯度超过99%的EMIm triflate 00738的最佳条件,只会有痕量的不期望的物质(甲基咪唑<50 mg/kg,水< 0.02%)。由于可以在不含任何溶剂的情况下使用纯试剂,因此该过程的输出很高。一小时可产出1.5kg的EMIm triflate00738。该合成过程能够容易地适应我们目录中的其他底物。

离子液体的生产

方案3.离子液体的生产

关于离子液体是否能被称作“绿色的”,存在很多争议。在微反应器中生产离子液体可能与化学合成一样“绿色”,虽然这可能有争议;由于试剂被定量转化为最终产品,因此不需要使用溶剂来合成或纯化,且绝对不产生浪费。

二胺的单Boc保护

得益于MRT和流动化学:通过对反应温度的精确控制,得到绿色生产的高纯度产品,产率100%。

单Boc保护的二胺是化学合成的多用构件。相比较可能使用的简单的反应方案,它们的生产更具挑战,因为Boc酐试剂不能区别底物中两种相同的氨基基团。结果会得到未保护的、单保护的和双保护的二胺混合物(方案4)。

合成视黄醇

方案 4.合成视黄醇

单Boc保护的二胺的合成单boc保护的哌嗪251356的制备是一个非常好的例子,可用来说明对于这样一个合成项目,使用微反应器技术可以进行非常快速的工艺开发。

在第一组的7个实验中,在不同温度下使用几种溶剂来测试反应。即使在高温条件下,非极性溶剂如二氯甲烷或甲苯也会导致固体颗粒的形成和微反应器的堵塞。在室温下,甲醇能够将所有试剂和产物保持在溶液中,并用于所有进一步的实验。

在第二组的6个实验中,Boc酸酐和二胺之间的摩尔比得到了优化。相较于批量实验,使用流动化学会更容易完成此任务。批量反应需要针对每个数据点进行单独设置,而流动化学只需保持试剂流的流速恒定。 逐步改变另一个通道中的流速,并在每次改变后对产品取样。对这种情况的数据分析表明,通过添加0.8当量的Boc酸酐,得到了所需的单保护的哌嗪251356的最大产率。随后,试剂的任何增加或减少,都会导致未接触的哌嗪或双保护产物变成优势主导。微反应器中在最佳条件下该反应的最大产率为45%。这看上去并不会让人印象深刻,然而,它已经明显优于间歇式反应器的效果。

对于工业化生产,需要更进一步的考量,以便随着时间的推移最大化产品的输出。在流动化学中,随时间的输出取决于浓度和流速。进行一组3个实验使我们能够确定甲醇中哌嗪含量为1.3M是避免产物沉淀阻塞系统的最佳浓度。随后的几组实验确定了当温度恒定为30 °C,固定停留时间为75mL时,第二通道中Boc酸酐的最佳浓度(1.04 M, 0.8 eq)和最佳流速(4mL/min)。

在8小时内,仅进行了20次测量,就确定了生产600g单Boc保护的哌嗪251356的最佳参数。通常,针对类似的底物,可在不到一天的时间内对该方法完成优化。

扩环反应

得益于MRT和流动化学:重氮试剂的安全和无尺度处理。

由于实际反应体积非常小,类似重氮化合物等潜在的危险试剂可以在微反应器中进行安全处理。在强生公司开发的一种方法中,在BF3•Et2O的存在下使用重氮基乙酸乙酯来扩展N-Boc-4-哌啶酮的六元环。2量热研究表明,这种反应在间歇式反应器中只能在小范围内(测试使用70mg)安全试验。由于存在过热和过量氮形成的风险,不推荐将规模放大至千克级,这会导致反应容器过度加压的危险。将现有的小规模批次方案转化到流动化学中,无需任何进一步的工艺开发,即可以89%的产率实现每小时91g的产出。

受强生公司研究的启发,该方法得到进一步发展,目前用于目录中N-Boc-六氢-1H-氮杂卓-4-酮(00833)的生产。微反应之后是在常规间歇式反应器中进行的碱诱导脱羧反应(方案5)。

迈克尔加成和随后的狄克曼缩合和脱羧引起扩环反应

方案 5.迈克尔加成和随后的狄克曼缩合和脱羧引起扩环反应

多步合成方法

闭环反应 — 亚甲基环戊烷的合成

得益于MRT和流动化学:完全抑制副反应。

从1,5-己二烯环化为外-亚甲基环戊烷(251356)带来了多重挑战:间歇反应得到内环化产物和外环化产物的不可分离的混合物(方案6),当催化剂存在时,所需的动力学优势产物在反应条件下异构化;两种异构体很难分离,因为两者具有几乎相同的沸点,以及,最后的但并非不重要的是,用于该转化的过渡金属催化剂需要的最低工作温度为55 °C,而原材料在该温度下会蒸发。

在微反应器中生产外亚甲基环戊烷

方案 6.在微反应器中生产外亚甲基环戊烷

微反应器技术被证明可以解决上述所有问题。将压力阀插入产品通道,并允许反应在2bar的高压下进行。这使得反应物的沸点充分升高,从而在满足催化剂的完美工作温度58°C的同时不形成气体。通过将新形成的产物即时输送出反应区并立即淬灭产物流,完全抑制了所需产物的异构化。一个简单的T型管足以将产物流与过量的水混合并诱导反应的快速淬灭。该方法可以得到高纯度产品(>99%, 700g / 8h),且无需进行耗时的后期处理。

Staudinger水合

得益于MRT和流动化学:高效相转移催化;通过对较小滞留量的即时转换,实现对爆炸性中间体的安全和无尺度处理。

有机叠氮化物是高能量化合物,低碳含量且具有多个叠氮基团的底物必须被认为是潜在的爆炸物,方案7中所示的叠氮化物中间体在114°C下潜在能量为3.8 kJ/g(通过DSC测量)。

用于安全生产和即时转化有机叠氮化合物的两级微反应器组件

方案 7.用于安全生产和即时转化有机叠氮化合物的两级微反应器组件

两级微反应器连续流系统允许在小的滞留体积下安全地处理有机叠氮化物,并在第二微反应器中进行即时转化。在第一微反应器中,通过亲核取代形成叠氮化合物中间体。4叠氮化合物中间体在随后的第二微反应器中与三苯基膦进行Staudinge水合。值得注意的是,可以在微反应器中使用双相系统。相转移催化剂通过微反应器进行有效混合来缓和初始反应。

在随后的两个玻璃微反应器中,邻苯二甲胺711462的生产能力超过每天1kg,总产率为60%。避免了在反应步骤之间对潜在的危险中间体的后期处理和隔离,节省了时间、金钱并且提供了与尺度无关的安全水平。

环氧化反应

得益于MRT和流动化学:产率提高87% ,产品质量更好,对危险试剂和中间体的安全&无尺度处理。

由于反应的放热性质,四氰乙烯氧化物(311197)的批量合成需要延长加样时间,然而产物在反应条件下会分解并且需要快速处理。如前面的例子所示,微反应器技术为这类挑战提供了一个理想的解决方案(方案8)。微反应器的高效传热能力导致接触时间非常短(τ < 3min),在其中使用简单的T型接头就可以容易地实现产品流与水的即时淬火。从批量合成转到流动过程立刻提升了产品质量,从仅有23%产率的黄色固体提高到43%产率的白色粉末,且不需要任何工艺优化。一个相当大的额外好处是,只需延长操作时间,就可以放大该流动过程,而无需任何进一步的工艺开发。而对批量处理进行扩大,则意味着针对累积的大量具潜在危险的含氧化合物,需进行大量的额外工作以进行安全处理。

环氧化反应

方案 8.环氧化反应

格氏反应

得益于MRT和流动化学:对于大规模合成,节约成本并结合快速、经济的工艺开发。

与传统的间歇式容器相比,微反应器还具有一些简单的实用优势:它们在工厂车间占用较少的空间,但仍可用于制造大量产品。2-苯甲酰吡啶是一种重要的基础材料,年需求量约为15吨。它通过格氏反应合成(方案9),在微反应器中,这只需要不到一分钟。格氏微反应之后是两个在线淬火模块。精确的反应控制产生了高纯度产品,从而可省略用来纯化低质量批量产品所需的蒸馏步骤。

格氏微反应和随后的两个淬火模块

方案 9.格氏微反应和随后的两个淬火模块

该流动处理最早是利用我们的Microreactor Explorer工具箱19979开发的,使用2mL玻璃微反应器,每天能够产生高达1 kg的2-苯甲酰基吡啶。在从微反应器技术转移到大规模生产的中试研究中,我们可以证明,通过我们的Microreactor Explorer工具箱19979评估的工艺经济参数可以直接转移到不锈钢Alfa Laval Art®板式反应器中生产。因此,该反应器可以应用较高流速,从而每天连续生产200到300kg的2-苯甲酰基吡啶。所有这一切都来自一个只需要30 x 50cm工作台的反应器!

芳基锂中间体的合成

得益于MRT和流动化学:节约成本及室温下的无尺度的金属有机化学。

由丁基锂与有机卤化物通过金属卤素交换反应形成的有机锂化合物是用于很多产品合成的极其强大的中间体。在批量合成中,锂溴交换反应需要进行彻底的干冰冷却并延长加样时间。如果让放热反应加热间歇式反应器使得温度高于-60°C,则不期望的副反应如Wurtz偶联反应或双锂化反应会变得占主导地位。这使得扩大工艺变得非常困难和昂贵。需要用到极高成本的低温容器,这在许多试验工厂设施中根本不可能实现。将该过程转换为微流体将会使其更可靠且无尺度(方案10)。5-8

有机锂中间体的直接转化

方案 10.在二级MRT系统中有机锂中间体的直接转化

需要使用两个连续微反应器的两级装置(图18)。在第一微反应器中发生溴锂交换,并将形成的芳基锂中间体直接加入第二微反应器中,在其中与期望的亲电子试剂偶合,例如方案10中所示的CF3CO2。有趣的是,作为微流体过程,该反应不再需要特定的冷却过程,只需简单的冰袋冷却就完全足够。锂中间体在第一微反应器中形成后被快速传输到第二微反应器中进行后续反应,有效的保护锂中间体免受不期望的副反应影响。根据底物的不同,甚至建议在室温下进行一次反应,以避免微通道堵塞。按照描述的方法,使用微反应器系统进行约8小时的操作,可产生多达1kg的产品。

两个玻璃微反应器组成的的两级设备

图 18.两个玻璃微反应器组成的的两级设备

三级有机锂合成

得益于MRT和流动化学: 节约成本和时间,合成方案可靠度高,产品质量稳定。

方案11显示了对于之前示例中所描述概念的一个扩展。对于定制的API合成项目,通过额外的第三微反应器,对方案10所列出一般反应顺序进行延长。在第一微反应器中,取代的杂环溴化物被用于金属卤化物交换。在第二微反应器中,芳基锂中间体与取代的环状亚胺偶联。在第三微反应器中,保护试剂截取得到的锂化胺,直接生成最终产物。通过将所有反应置于一个流动序列中,完全避免了传统的反应步骤之间所需的后续处理过程。

有机锂中间体的直接转化

方案 11.在二级MRT系统中有机锂中间体的直接转化

对以批量合成方式进行的相同反应序列的平行研究显示产率和产品特性的严重变化。与之相反,在微反应器中合成的产品质量稳定,总产率为55%,且不受生产规模变化的影响。流动合成方法得益于前面示例中描述的所有优点,可以在24小时内生产3kg API。整个定制合成项目在三个月内完成,证明了流动化学在工业化规模下多步合成API的可行性。

常问问题解答

为什么与注射泵、蠕动泵或HPLC泵相较,你们更喜欢回转式活塞泵?
工具箱19979配有的旋转活塞泵代表了适用于连续流化学的一种非常稳健的系统。可调节的行程体积允许0.2到15mL/min的较宽的流速范围(取决于溶剂粘度和温度,甚至可达到90mL/min),即使在较高压力下也能确保在数小时内流动不受干扰。压力行为始终是线性的。陶瓷泵头可以长时间使用高腐蚀性试剂,只需要最少的维护,允许任何实验室工作人员执行必要的校准程序,并更换消耗部件。

是否可以在微反应系统中进行通常在回流下进行的反应?
微反应器中的反应需在低于溶剂沸点至少5°C下进行。气体或气泡的形成将不可预测地减少保留时间。通过在产品出口处添加压力阀(不包括在工具箱中),可以在高达6.5bar的高压下进行反应。这使得可以在更高的温度下进行工作。

是否可以进行产生挥发性蒸汽或气体的反应?
气体或气泡的形成将不可预测地减少保留时间,需要避免。通过添加压力阀从而在高压下进行反应有助于抑制气泡的产生。

可以使用水解敏感性反应物吗?
由于微反应器已经是一个独立的系统,因此不必采取额外的措施来除湿。在反应之前,应该用无水溶剂简单地冲洗反应器。反应物可以容易地从密封容器中输入反应器。玻璃反应器只有两个输入口(反应物连接口)。

可以在微反应系统中同时使用三种或更多种反应组分吗?
在大多数情况下,可以将特定反应所需的所有组分分到两种不同的溶液中。如果这不适用,可以在一条线上运行几个微反应器,即用第一微反应器混合前两种溶液,将输出物直接泵入第二微反应器,在其中与第三种溶液混合。

在玻璃反应器中可以在多大程度上进行颗粒依赖性反应?
通常,微反应器仅适用于液相化学,同时应避免固体颗粒的加入或形成。然而,可以观察到,最大直径为约100μM的颗粒可以通过反应器而不阻塞通道。

当反应器堵塞时我该怎么做?系统如何解除堵塞?
可以用加压空气、表面活性剂或稀释的酸和碱来清洁反应器,这是无害的。玻璃芯片可以直观地检测到主要沉淀。在大多数情况下,使用简单的溶剂流清洁微反应器比清洁传统的玻璃烧瓶更容易。

可进行反应的温度范围是多少?
-70至+150 °C

系统允许的最大压力是多少? 系统指定安全工作压力高达6.5 bar。流速可以达到多少?
系统配置的泵能够提供高达90mL/min的速度。根据溶剂粘度和温度,在高流速下,系统中的背景压力可能会升至临界值。系统规定在全温度范围内,对于所有的典型溶剂,可以达到每泵0.2到15mL/min的流速。

与反应物接触的系统部件使用的是哪些材料?
PTFE、硼硅酸盐玻璃和陶瓷。这种不含金属的结构能够安全处理腐蚀性化合物(例如酸、酰卤、硝化试剂等)。

内含的玻璃反应器体积是多少?
基于公差(+/-10 %),以下数值可能有所变化:预热部分(预热体积):每通道0.08 mL;混合部分(混合体积):0.03 mL;保留部分(保留体积):0.66 mL 总体积:0.85 mL

在指定温度和指定流量下,含水系统的压力损失是多少?
压力可能偏离,但在室温下,总流量为10mL的水时,玻璃反应器中的压力损失为0.7bar。在总流量为20mL的水时,压力损失增加至约1.7bar。

玻璃反应器的比热导率是多少?
玻璃反应器使用硼硅酸盐玻璃(Borofloat 33 Duran®)制造。该材料的比热传导率l (90 °C)=1.2 W/m/K。根据要求,也可以生产一侧由硅制成的的玻璃反应器。硅的比热导率l约为146 W/m/K,明显优于不锈钢(Fe/Cr18/Ni 8),后者l(23 °C)=16.3 W/m/K。

什么是停留时间?如何计算?
停留时间τ是相对于传统批量合成的反应时间的流动化学当量。τ值取决于微反应器的总体积、随后的停留时间单元和系统的总流速:τ=(MR体积+ RTU体积)/(泵1流速+泵2流速)

如何计算流动反应的输出?
输出[g/h]=进料速率[mL/min] x浓度[mmol/L]×MW [g/mol] x反应产率[%]×6×10-4。请注意,该等式不依赖于反应器体积!即使是最小的微反应器也能在高浓度和高流速下产生高输出。

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