MICAL-2 抑制剂II，CCG-203971

CCG-1423 的细胞可渗透的、可生物利用的构象受限的形式（货号 555558），具有增强的效力（IC₅₀ = 4.2 µM，PC-3 细胞迁移为 16.6 µM），但降低了脱靶毒性（PC3 细胞中的 IC₅₀ > 100 µM）。选择性抑制硬皮病成纤维细胞增殖，而不影响正常细胞（~30 µM）。研究表明，比 Y-27632 更有效地减少 MRTF/SRF 调控的基因转录信号传导，Y-27632（货号 688000）。以剂量依赖性方式抑制源自系统性硬化症患者的原代真皮成纤维细胞中 Rho/MRTF/SRF 调节的纤维化基因表达，并逆转 TGFβ 刺激的正常真皮成纤维细胞的成纤维细胞表型。通过干扰微管相关的单加氧酶、钙蛋白和包含 2（MICAL-2）的 LIM 结构域，介导核内肌动蛋白聚合的调节，从而阻断 MRTF 核的定位。尽管体内半衰期短（〜25 分钟），但以更高的剂量有效预防博莱霉素诱导的 C57BL/6J 小鼠纤维化（100 mg/kg，ip，bid）。

请注意，由于水含量的变化，该化合物的分子量是因批次特异性的。

CCG-1423 细胞可渗透的、受限制的形式，具有增强的效价（IC₅₀ = 4.2 µM，而 PC-3 细胞迁移为 16.6 µM），但降低了脱靶毒性。

一种从 CCG-1423 化学修饰的、细胞可渗透的哌啶双（酰胺）（货号 555558），可降低毒性（在 PC-3 培养物中最大毒性达到 100 µM，通过 i.p. 在小鼠中达到 100 mg/kg/d，无毒），可有效下调 SSc（系统性硬化）患者以及原代皮肤成纤维细胞培养物（孵育 24 小时后 IC₅₀ ≤30 µM）和 LPA 刺激的 NIH 3T3 成纤维细胞（IC₅₀ = 1 - 3 µM；在 1 小时 10 µM LPA 刺激前 23 小时添加药物）中 SRF/MLK1（MRTF-A）靶标基因的 mRNA 水平。同样，显示 3 天的 10 µM CCG-203971 处理可将细胞 α-SMA（α 平滑肌肌动蛋白）蛋白和 Ssc 真皮成纤维细胞的增殖降低至与健康供体的真皮成纤维细胞相同的水平，并阻止在正常皮肤成纤维细胞中 10 ng/mL TGFβ 诱导的 α-SMA 上调。当通过腹膜内注射给药时（100 mg/50 µL DMSO/kg/12 h），据报道在体外 CCG-203971 可有效预防博莱霉素（100 µg/µL/1 cm²皮肤/动物/天，皮下注射）诱导的小鼠皮肤纤维化（皮肤厚度= 1.9 倍 对比 3.5 倍（对照），在 2 周诱导期结束时使用或不使用药物处理）。

主靶
MICAL-2

细胞可透过性：是

重悬后，等分并冻存（-20°C）。储备液在 -20°C 条件下可稳定保存 6 个月。

Haak, A.J., et al. 2014.J. Pharmacol.Exp.Ther.349, 480.
Johnson, L.A., et al. 2014.Inflamm.Bowel Dis.20, 154.
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毒性：标准处理（A）