KT109

KT109是二酰基甘油脂肪酶DAGLβ的有效和选择性抑制剂。 二酰基甘油脂肪酶DAGLα和DAGLβ是丝氨酸水解酶，可生物合成内源性大麻素2-花生四烯酰基甘油（2-AG）。 缺乏选择性抑制剂阻碍了这些脂肪酶的研究。 KT109是一种有效的选择性DAGLβ抑制剂，IC₅₀为42 nM，对DAGLβ的选择性是DAGLα的约60倍，对FAAH，MGLL和ABHD11（参与内源性大麻素信号传导的其他关键酶）的活性可忽略不计。 KT109对PLA2G7（IC₅₀ = 1 μM）表现出一定的抑制活性，但对胞质磷脂酶A2（cPLA2或PLA2G4A）没有抑制活性。 可以通过使用相关化合物KT195，强效（IC₅₀ =10 nM）和选择性ABHD6抑制剂（对DAGLβ的活性可忽略不计）来控制针对ABHD6的主要脱靶抑制作用（IC₅₀ =16 nM）。KT109破坏了参与巨噬细胞炎症反应的脂质网络，降低了小鼠腹膜巨噬细胞中的2-AG以及花生四烯酸和类花生酸。