微生物负荷与无菌控制策略

微生物负荷控制

与传统制药工艺相比，生物制药工艺面临更高的微生物污染风险，通常需要采取不同的控制策略。生产操作必须考虑生物负荷的来源、生物负荷控制的各种方案，以及加工过程中各步骤对控制提出的不同要求。能够最大限度降低生物负荷污染风险的工艺设计，将减少与工艺相关的失效事件及由此引发的调查。

每项生物负荷控制策略都依赖于三个核心要素：

• 评估生产工艺各步骤对生物负荷控制的需求
• 确认在工艺条件下性能是否符合预期
• 监控工艺，以确保在每次生产运行中均维持生物负荷控制

用于生物负荷控制的过滤器选择：生物负荷与无菌性

过滤技术是每项生物负荷控制策略的关键组成部分。在制药和生物制药生产中，会使用不同类型的过滤器来控制工艺环境的各个方面。例如，气体或排气过滤器可维持环境与流体通道之间的屏障；这些过滤器能防止微生物侵入工艺流体，并最大限度地降低潜在有害物质向环境释放的风险。

最终药品的无菌性要求流体在不同步骤中经过多级生物负荷降低或灭菌过滤器的处理。生物负荷降低或灭菌过滤器的选择在很大程度上取决于具体的操作和工艺风险，并以风险分析为指导。 有关工艺流体、其与过滤材料的相容性，以及生物负荷降低或无菌过滤的工艺要求等信息，均是指导过滤器选型的依据。其他重要考虑因素包括确认过滤器的规格是否满足操作要求，以及是否有符合特定工艺需求的规格和尺寸。

不同的过滤器规格提供了灵活性：

• 滤芯过滤器通常用于需要更大过滤面积和/或更低单位运行成本的大型工艺。此类过滤器与不锈钢滤壳配合使用，可承受高压蒸汽灭菌及多次就地蒸汽灭菌循环。
• 胶囊式过滤器是一种一次性独立式过滤器，可省去组装、清洗和验证不锈钢滤壳所耗费的时间和费用。胶囊式过滤器可通过高压蒸汽灭菌或伽马射线辐照进行灭菌，也可购买预灭菌产品。

与经验丰富的过滤合作伙伴合作，可简化气体和排气过滤、生物负荷降低或灭菌过滤产品的选型过程。

优化过滤性能

在缩小生物负荷降低或灭菌过滤器选项范围后，下一步是优化过滤器或过滤系统的性能，以最大限度地提高工艺效率。预过滤器是一种经济高效的方案，可降低工艺流中的颗粒物水平，通常用于增加通过成本更高的灭菌过滤器的处理量。合适的预过滤器应能满足所需的产品质量，并提高整体工艺经济性。

过滤器选型和过滤系统优化的一个组成部分是过滤器尺寸确定，即针对工艺流体进行的 Vmax™ 研究。这些小规模研究的结果可用于估算更大规模生产工艺所需的过滤面积。

确认过滤器性能

滤器选定后，监管指南要求药品和生物制药产品的制造商必须证明其滤器适合使用。这些要求取决于对微生物去除的声明：用于降低生物负荷的滤器与关键工艺步骤中使用的灭菌滤器具有不同的要求。监管指南概述了确认滤器适用性和验证性能的预期要求。

在每次生产运行期间，必须对过滤器的性能进行验证。完整性测试是一种简单的方法，用于确认过滤器能否达到预期的微生物截留水平。当声称具有无菌性时，全球监管机构均要求在使用前后对过滤器的完整性进行验证。

成功的完整性测试是过滤器验证与生产运行之间的关键环节。随着制药和生物制药加工系统的不断发展，监管机构越来越关注完整性测试、系统设计以及完整性测试的实施地点。了解相关要求和风险有助于指导过滤系统的设计。