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靶向蛋白质降解与
药物发现的前沿动态


在 TPD 中,蛋白质降解剂用于“劫持”内源性蛋白水解系统以降解与疾病相关的蛋白质。特异性和非遗传 IAP 依赖性蛋白质消除剂 (SNIPER) 和蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC®) 是蛋白质降解剂的例子。这些双功能分子包含两个活性末端:一个蛋白质结合结构域,另一个与 E3 泛素连接酶结合,E3 泛素连接酶是用泛素肽标记蛋白质的酶家族成员,标记它们进行蛋白酶体降解。 然而,虽然理论上看起来很简单,但构建蛋白质降解剂需要仔细考虑其每个组件。

 

Targeted protein degradation

 

Mikihiko Naito博士及其团队开发了一系列特异性和非遗传 IAP 依赖性蛋白质消除剂 (SNIPER) 和针对各种蛋白质的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC),包括乳腺癌中的雌激素受体 α、前列腺癌中的雄激素受体、BCR- 慢性粒细胞白血病细胞中的ABL致癌激酶,各种癌细胞中过表达的TACC3蛋白,HPGDS等。

 

这些 SNIPER 和 PROTAC 将 E3 泛素连接酶募集到细胞中的靶蛋白上,从而诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。 通常,降解是快速的并且对靶标具有高度特异性,并且即使在药物去除后,蛋白质也会持续保持降低的水平。 另外通过改变配体又可以开发出针对感兴趣蛋白质目标蛋白质的新型降解嵌合体,因此PROTACs和SNIPERs作为新药发现的平台技术引起了人们的关注。 除了嵌合分子的强制泛素化外,去泛素化酶的抑制还诱导一些蛋白质如 BCR-ABL 的靶向降解。 

 

6月21日,13:00pm默克组织了一场化学盛宴东京大学Mikihiko Naito教授将在现场进行独家分享。错过的同学可以关注默克生命科sigma-aldrich官网干货资讯,会定期输出化学干货分享给大家。